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byd必定赢:国重室分子影像与核医学中心在“大成若缺”超小纳米颗粒极化肿瘤相关巨噬细胞增强抗肿瘤免疫方面取得新进展

发布者:王成奎发布时间:2021-12-06浏览次数:360

byd必定赢放射医学与辐射防护国家重点实验室、放射医学与防护学院分子影像与核医学研究中心发现超小Cu2?xSe纳米颗粒(简写为CS NPs)调控肿瘤相关巨噬细胞表型增强抗肿瘤免疫的新机制。相关成果以Reprogramming Tumor-Associated Macrophages via ROS-Mediated Novel Mechanism of Ultra-Small Cu2?xSe Nanoparticles to Enhance Anti-Tumor Immunity为题发表在Adv. Funct. Mater.杂志上(Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.202108971)。论文链接:https://doi.org/10.1002/adfm.202108971。

调节抑制性肿瘤免疫微环境(TIME)重建免疫监测系统是非常有前景的肿瘤免疫疗法。实体瘤中存在较为丰富的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),通常表现为促进肿瘤生长的M2型巨噬细胞,对肿瘤生长、转移、侵袭发挥着重要作用。此外,它们还通过降低T细胞的活性抑制适应性免疫。相反地,M1型巨噬细胞具有较强的肿瘤杀伤和抗原提呈能力,可通过激活抗肿瘤T细胞反应而增强抗肿瘤效果。因此,将TAMs从免疫抑制性的M2表型极化为抑制肿瘤生长的M1表型是抗肿瘤免疫治疗的重要策略。然而,利用无机纳米颗粒的固有性质调控TAMs表型鲜有报道,其调控作用机制尚不明确。

在前期工作之中,分子影像与核医学研究中心团队构建了“富含空位”的超小纳米颗粒。“空位”使得纳米颗粒产生新颖的性质,如它们在近红外一区及二区(NIR INIR II)具有较强的吸收,可以将近红外光高效地转化为热,用于肿瘤的光声成像和光热治疗(Adv. Mater. 2016, 28, 8927–8936Adv. Mater. 2016, 28, 5072–5079;)。此外,空位还为调控纳米颗粒的功能提供了广阔空间(ACS Nano, 2017, 11, 5633-5645; ACS Nano, 2019, 13,1342-1353; ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 4231?4240; Nanoscale, 2018, 10, 3130-3143)。更重要的是,“富含空位”的超小Cu2-xSe纳米颗粒具有优异的生物可降解性和良好的生物相容性(Nano Lett, 2018, 18, 4985-4992),是构建多模态诊疗一体化纳米颗粒的理想选择。在近红外光照下,Cu2-xSe纳米颗粒通过电子转移和能量转移两种机制产生活性氧(ROS),实现光动力治疗肿瘤(Nanoscale, 2019, 11, 7600–7608; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 16367?16379)。在无光照的情况下,超小Cu2-xSe纳米颗粒可降解释放出Cu+离子(Nanoscale, 2019, 11, 11819-11829),与肿瘤内的H2O2通过类芬顿反应产生O2ROS,实现化学动力治疗肿瘤(Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906128)。

产生的ROS除了杀伤肿瘤细胞外,能否促进肿瘤相关巨噬细胞极化,调控其表型呢?在上述基础之上,研究团队发现超小Cu2-xSe纳米颗粒可有效地诱导巨噬细胞产生ROS,促进肿瘤坏死因子受体相关因子6TRAF6)发生泛素化以激活干扰素调节因子5IRF5),进一步增强其下游信号因子白细胞介素23IL-23)的表达,从而显著降低M2型巨噬细胞标志物CD206Arginase1Arg1)的表达,增强M1型巨噬细胞标志物CD80CD86的表达,有效地促进M2型巨噬细胞极化为M1型。这种ROS介导的巨噬细胞极化机制(ROS-TRAF6-IRF5-IL-23)明显不同于传统的ROS-NF-κB-iNOS机制。更重要的是,超小Cu2-xSe纳米颗成功地将黑色素瘤内的M2TAMs极化为M1型,并增强了特异性的抗肿瘤CD8+ T细胞和免疫记忆反应,最终有效地抑制了B16F10肿瘤的生长及复发。

除了极化肿瘤相关巨噬细胞之外,将超小Cu2-xSe纳米颗粒修饰槲皮素后还能有效抑制小胶质细胞的过度激活,将其极化为具有神经保护作用的M2表型,缓解脑部氧化应激和改善炎症环境,显著提高帕金森疾病小鼠的学习和认知功能J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 21730?21742。

1 Cu2-xSe纳米颗粒极化进肿瘤相关巨噬细胞增强抗肿瘤免疫的示意图


byd必定赢放射医学与辐射防护国家重点实验室、放射医学与防护学院为论文第一单位,硕士研究生郑艳会为第一作者,李桢教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金(81971671),国家纳米科技重点专项(2018YFA0208800),江苏省重点研发计划项目(BE2019660)等资助。


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